Charakterystyka Produktu Leczniczego 

1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO

DEPAKINE CHRONO 300, 200 mg+ 87 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiuDEPAKINE CHRONO 500, 333 mg+ 145 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ

1 tabletka Depakine Chrono 300 zawiera 200 mg Natrii valproas (soli sodowej kwasu walproinowego) i 87 mg Acidum valproicum (kwasu walproinowego) co odpowiada łącznie 300 mg soli sodowej kwasu walproinowego. 

1 tabletka Depakine Chrono 500 zawiera 333 mg Natrii valproas (soli sodowej kwasu walproinoweg) i 145 mg Acidum valproicum (kwasu walproinowego) co odpowiada łącznie 500 mg soli sodowej kwasu walproinowego. 

Wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu. 

4. DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Padaczka, napady uogólnione:

• napady miokloniczne
• napady toniczno-kloniczne
• napady atoniczne
• napady mieszane

napady częściowe:

• napady proste lub złożone
• napady wtórnie uogólnione
• zespoły specyficzne (Westa, Lennox – Gastaut)

Profilaktyka choroby afektywnej dwubiegunowej w przypadku nieskuteczności preparatów litu, karbamazepiny. 

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Zastosowanie postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu pozwala na podawanie preparatu DEPAKINE CHRONO 300 lub DEPAKINE CHRONO 500 w jednej dawce dobowej w padaczce reagującej na leczenie, a w pozostałych przypadkach w 2 dawkach na dobę. 

Jeśli istnieją wskazania, preparat Depakine Chrono 300 lub Depakine Chrono 500 tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu może być stosowany u dzieci o masie ciała  powyżej 17 kg, pod warunkiem możliwości połknięcia tabletki.

Dawka dobowa Depakine Chrono 300 lub Depakine Chrono 500 powinna być ustalana w zależności od wieku i masy ciała, poza tym zawsze należy brać pod uwagę indywidualną wrażliwość na walproiniany.

Podstawą ustalenia optymalnej dawki preparatu Depakine Chrono 300 lub Depakine Chrono 500 powinna być zawsze skuteczność kliniczna. Określenie stężenia leku w surowicy krwi ma znaczenie pomocnicze i powinno być wykonywane w przypadku niedostatecznej kontroli napadów drgawkowych lub podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych. Za stężenia skuteczne walproinianu w surowicy krwi uznaje się  300 - 700 mmol/litr. 

Zmiana terapii na leczenie postaciami o przedłużonym uwalnianiu (DEPAKINE CHRONO 300 lub DEPAKINE CHRONO 500).

W przypadku zmiany leku w postaci konwencjonalnych tabletek na lek w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, zaleca się (zgodnie z obecnym stanem wiedzy) utrzymanie takiej samej dawki dobowej. 

Rozpoczynanie leczenia preparatami Depakine Chrono 300 lub Depakine Chrono 500

W razie rozpoczynania leczenia preparatem Depakine Chrono 300 lub Depakine Chrono 500 jako jedynym lekiem przeciwpadaczkowym, dawkę należy zwiększać co 2-3 dni, tak aby po tygodniu osiągnąć średnią zalecaną dawkę.

W razie wprowadzania preparatu Depakine Chrono 300 lub Depakine Chrono 500 u pacjentów już leczonych innymi lekami przeciwpadaczkowymi, należy stopniowo zwiększać dawkę Depakine Chrono 300 lub Depakine Chrono 500, aż do osiągnięcia średniej zalecanej dawki w ciągu 2 tygodni. Następnie należy zmniejszyć dawkę pozostałych leków w stopniu zapewniającym optymalną kontrolę napadów drgawkowych lub ewentualnie zaprzestać ich stosowania.

W razie konieczności dołączenia do kuracji innych leków przeciwdrgawkowych, należy wprowadzać je stopniowo (patrz – pkt 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji). 

Początkowa dawka dobowa wynosi zwykle 5-15 mg/kg masy ciała i powinna być zwiększana stopniowo co 2-3 dni po 5 mg/kg masy ciała do osiągnięcia dawki optymalnej (patrz: Rozpoczynanie leczenia preparatami Depakine Chrono 300 lub Depakine Chrono 500). 

Zwykle dawka dobowa wynosi 20 do 30 mg/kg masy ciała.

W razie konieczności dawka dobowa może być nawet większa niż 50 mg/kg masy ciała pod warunkiem prowadzenia ścisłej kontroli klinicznej stanu pacjenta (patrz punkt 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). 

Dzieci powyżej 17 kg masy ciała

przeciętna dawka 30 mg/kg masy ciała na dobę.

Dorośli:

przeciętna dawka 20-30 mg/kg masy ciała na dobę.

Osoby w podeszłym wieku:

Farmakokinetyka leku może zmieniać się w stopniu nie mającym istotnego znaczenia klinicznego. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii (kontrola napadów drgawkowych). 

4.3. Przeciwwskazania

• - Nadwrażliwość na walproinian sodu lub którykolwiek składnik preparatu.
• - Ostre i przewlekłe zapalenie wątroby.
• - Stosowanie u pacjenta z przebytym ciężkim zapaleniem wątroby, zwłaszcza polekowym lub u pacjenta z wywiadem rodzinnym świadczącym o ciężkim zapaleniu wątroby.
• - Porfiria wątrobowa.
• - Jednoczesne stosowanie z meflochiną. 

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym może powodować u pacjenta zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. W przypadku walproinianu, dotyczy to głównie zmiany jednocześnie stosowanego innego leku przeciwpadaczkowego lub interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji), toksyczności (schorzenia wątroby lub encefalopatia - patrz punkt 4.8. Działania niepożądane) lub przedawkowania. 

Specjalne ostrzeżenia

Zaburzenia czynności wątrobyW rzadkich przypadkach donoszono o wystąpieniu znacznego uszkodzenia wątroby, kończącego się niekiedy zgonem. Najbardziej narażeni na ryzyko wystąpienia tych zaburzeń są niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia z ciężką padaczką, otrzymujące kilka leków przeciwpadaczkowych, a szczególnie z padaczką i z uszkodzeniem mózgu, z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i (lub) metaboliczną lub genetyczną chorobą zwyrodnieniową. U dzieci powyżej 3 lat częstość wystąpienia takich zaburzeń zmniejsza się znacząco i progresywnie do wieku.

W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby obserwowano podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, najczęściej między 2 a 12 tygodniem leczenia i zwłaszcza podczas stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych.   

Objawy:

Wczesna diagnoza jest głównie oparta na stwierdzonych objawach klinicznych. Lekarz szczególnie powinien wziąć pod uwagę dwa typy objawów, które mogą wystąpić przed żółtaczką, zwłaszcza u pacjentów w grupie ryzyka:

- niespecyficzne ogólne objawy, zwykle o nagłym początku, takie jak: osłabienie, brak apetytu, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha;

- nawrót napadów padaczkowych, chociaż leczenie jest właściwie prowadzone.

Pacjent lub jego rodzina (w przypadku dziecka) powinien być poinformowany, że w razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Oprócz przeprowadzenia badania lekarskiego należy sprawdzić laboratoryjne parametry czynności wątroby.

 Rozpoznanie

Przed leczeniem i podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy okresowo monitorować czynność wątroby.

Wśród rutynowych testów laboratoryjnych największe znaczenie mają testy, które odnoszą się do syntezy białek, a zwłaszcza PT (czasu protrombinowego). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowego czasu protrombinowego, zwłaszcza jeżeli nieprawidłowe są także wyniki innych testów (znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny i zwiększenie aktywności transaminaz -patrz Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania), lekarz powinien przerwać leczenie walproinianem sodu (również preparatami zawierającymi salicylany, jeżeli są jednocześnie przyjmowane przez pacjenta, ponieważ salicylany mają  tę samą drogę przemian metabolicznych). 

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko donoszono o przypadkach ciężkiego zapalenia trzustki, czasami kończącego się zgonem. Najbardziej narażone są małe dzieci; ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne i stosowanie leków przeciwpadaczkowych.

Niewydolność wątroby współistniejąca z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko zejścia śmiertelnego. 

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy wykonywać laboratoryjne testy czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz Specjalne ostrzeżenia). 

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych może wystąpić izolowane i przemijające zwiększenie aktywności transaminaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia, bez wystąpienia innych objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej dokładnych testów laboratoryjnych (zwłaszcza czasu protrombinowego) w celu ewentualnego dostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań laboratoryjnych. 

U dzieci poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii poprzedzonej oceną jego terapeutycznej korzyści w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki (patrz: Specjalne ostrzeżenia).

Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę. 

Badania laboratoryjne (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czas krwawienia i ocena testów krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień (patrz: Działania niepożądane).  

U dzieci przed jednoczesnym podaniem salicylanów należy rozważyć ryzyko toksycznego działania na wątrobę (patrz: Specjalne ostrzeżenia) i ryzyko wystąpienia krwawienia. 

U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia frakcji wolnej kwasu walproinowego w surowicy krwi i do konieczności zmniejszenia dawki leku.  

Rzadko donoszono o wystąpieniu zapalenia trzustki, dlatego w przypadku ostrych bólów brzucha, również przed zabiegiem chirurgicznym, zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. W przypadku wystąpienia zapalenia trzustki leczenie walproinianem sodu należy przerwać. 

Walproinianu sodu nie zaleca się stosować u pacjentów z niedoborem enzymów w cyklu przemian mocznika. Opisywano u tych pacjentów rzadkie przypadki zwiększonego stężenia amoniaku we krwi i wystąpienie śpiączki.

U dzieci z wywiadem świadczącym o niewyjaśnionych objawach dotyczących przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty), o epizodach śpiączki, opóźnieniu rozwoju umysłowego lub o przypadkach występowania w rodzinie śmierci noworodków lub dzieci, należy przed rozpoczęciem leczenia walproinianem sodu wykonać metaboliczne badania, zwłaszcza stężenie amoniaku we krwi na czczo i po posiłku.  

Walproinian sodu w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do potencjalnego ryzyka jego szkodliwego działania. 

U pacjentów leczonych walproinianem sodu może dojść do zwiększenia masy ciała. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia takiego ryzyka i przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania.  

Kobiety w wieku rozrodczym (patrz pkt 4.6)

Należy przygotować odpowiednie poradnictwo, dostępne dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym chorujących na padaczkę odnośnie ryzyka związanego z ciążą.  

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ walproinianu na inne leki:

Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny

Walproinian może wzmagać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych oraz benzodiazepin. W takiej sytuacji dawki leków powinny być modyfikowane w zależności od obrazu klinicznego.

Fenobarbital

Walproinian zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu krwi z powodu hamowania metabolizmu w wątrobie, co powoduje sedację, zwłaszcza u dzieci. W związku z tym konieczne jest dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów stosujących jednocześnie walproinian i fenobarbital przez pierwsze 15 dni leczenia. Jeśli wystąpią objawy sedacji, należy natychmiast zmniejszyć dawkę fenobarbitalu, a w razie konieczności oznaczyć jego stężenie w osoczu krwi.

Prymidon

Walproinian stosowany jednocześnie z prymidonem powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu krwi oraz nasilenie działań niepożądanych (sedacja). Zjawisko to ma tendencję do zanikania w czasie długotrwałego stosowania obydwu preparatów jednocześnie. Konieczna jest obserwacja objawów klinicznych i ewentualna korekta dawkowania prymidonu, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia skojarzonego.

Fenytoina

Pochodne kwasu walproinowego powodują zmniejszenie stężenia całkowitego fenytoiny w osoczu krwi. Ponadto walproinian zwiększa stężenie wolnej fenytoiny, jest możliwe wystąpienie objawów przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z wiązań z białkami i zmniejsza jej metabolizm w wątrobie). Zalecana jest obserwacja kliniczna. W przypadku oznaczania stężenia fenytoiny w osoczu krwi, należy szczególną uwagę zwrócić na poziom frakcji wolnej.

Karbamazepina

Donoszono o toksycznym działaniu podczas jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i karbamazepiny, ponieważ walproinian może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Zaleca się kliniczną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku skojarzonego leczenia i dostosowanie dawek leku, jeżeli konieczne.

Lamotrygina

Walproinian hamuje metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania; wymaga to odpowiedniej modyfikacji dawek (zmniejszenia dawki lamotryginy). Jednoczesne podawanie walproinianu z lamotryginą może zwiększyć ryzyko wystąpienia wysypki.

Zydowudyna

Walproinian może powodować zwiększenie stężenia zydowudyny w osoczu krwi, co może prowadzić do nasilenia jej toksyczności.

Wpływ innych leków na walproinian:

Leki przeciwpadaczkowe:

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym: fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stężenie walproinianu w osoczu krwi. W przypadku terapii skojarzonej, dawki powinny być dostosowane do stężenia leków w osoczu krwi.

Felbamat

Jednoczesne stosowanie felbamatu i walproinianu może powodować zwiększenie stężenia kwasu walproinowego we krwi. Należy dokładnie obserwować pacjenta i w razie potrzeby dostosować dawkę walproinianu.

Meflochina

Lek ten przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i obniża próg drgawkowy. W czasie jednoczesnej terapii walproinianem i meflochiną może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczkowych.

Jednoczesne stosowanie walproinianu z meflochiną jest przeciwwskazane.

Leki silnie wiążące się z białkami krwi       

W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i leków silnie wiążących się z białkami krwi (np. kwas acetylosalicylowy), może dochodzić do zwiększenia stężenia wolnego walproinianu w osoczu krwi.

Środki przeciwzakrzepowe zależne od witaminy K

Należy dokładne monitorować czas protrombinowy w przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i środków przeciwzakrzepowych zależnych od witaminy K.

Cymetydyna, erytromycyna

W przypadku jednoczesnego stosowania z cymetydyną lub erytromycyną, stężenie walproinianu w osoczu krwi może być zwiększone w wyniku hamowania metabolizmu w wątrobie.

Antybiotyki typu karbapenemu (panipenem, meropenem, imipenem)

Leki te mogą powodować zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi poniżej stężenia terapeutycznego, czasami obserwowano wystąpienie drgawek. W przypadku konieczności podania tych antybiotyków należy monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi.

Inne interakcje:

Walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie wpływa na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych.

4.6. Ciąża i laktacja

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety z padaczką, przed zastosowaniem kwasu walproinowego (niezależnie od postaci farmaceutycznej), które mogą zajść w ciążę podczas stosowania leku, powinny otrzymać specjalistyczną poradę. Z powodu potencjalnego ryzyka dla płodu, należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka. W przypadku, gdy leczenie kwasem walproinowym jest konieczne, należy przedsięwziąć środki ostrożności w celu minimalizowania potencjalnego teratogennego ryzyka (patrz poniżej  pkt 4.6.1 W świetle powyższych danych).

4.6.1 Ciąża

Na podstawie doświadczeń u ciężarnych kobiet z padaczką, ryzyko związane ze stosowaniem walproinianu sodu podczas ciąży opisano poniżej:

Ryzyko związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi

Wykazano, że u kobiet chorujących na padaczkę i stosujących leki przeciwpadaczkowe w czasie ciąży, wady rozwojowe u potomstwa występują 2-3 razy częściej niż w populacji ogólnej (około 3%). Zwiększenie liczby dzieci z wadami rozwojowymi obserwowano podczas leczenia kilkoma lekami. Najczęściej obserwowanymi wadami rozwojowymi są rozszczep wargi i wady sercowo-naczyniowe.

Bardzo rzadko donoszono o opóźnieniu rozwoju u dzieci matek chorych na padaczkę. Nie jest możliwe do odróżnienia, czy jest to spowodowane czynnikami genetycznymi, socjalnymi, środowiskowymi, chorobą matki czy leczeniem przeciwpadaczkowym.

Pomimo tego potencjalnego ryzyka nie należy nagle przerywać leczenia przeciwpadaczkowego. Nagłe przerwanie leczenia może powodować nasilenie napadów padaczkowych u matki, które mogą mieć poważne konsekwencje zarówno dla matki i dla płodu.

Ryzyko związane z walproinianem sodu

Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików.

U ludzi: U potomstwa matek z padaczką leczonych walproinianem donoszono o zwiększeniu częstości występowania mniejszych i większych wad rozwojowych, w tym wad cewy nerwowej, wad twarzoczaszki, kończyn, wad wrodzonych układu sercowo-naczyniowego i wad mnogich dotyczących różnych układów ciała.

Są dane sugerujące związek między ekspozycją na kwas walproinowy in utero i ryzykiem wystąpienia opóźnienia rozwoju (często skojarzonego z nieprawidłowościami budowy twarzoczaszki), zwłaszcza werbalnego IQ.

W świetle powyższych danych

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, stanowi to sposobność do ponownego rozważenia wskazań do leczenia przeciwpadaczkowego.

U pacjentek z chorobą afektywną dwubiegunową, które planują ciążę, powinno się rozważyć zaprzestanie profilaktyki walproinianem.

Należy również rozważyć podanie kobiecie przed zajściem w ciążę kwasu foliowego w odpowiedniej dawce    (5 mg na dobę), ponieważ kwas foliowy może minimalizować ryzyko wad cewy nerwowej.

Zalecana jest monoterapia, właściwe jest podawanie minimalnej skutecznej dawki dobowej. Podawanie leku w kilku podzielonych dawkach w ciągu doby i stosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu jest bardziej korzystne.

Nie należy przerywać u ciężarnej kobiety skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego walproinianem sodu.

Powinno rozpocząć się prenatalne monitorowanie płodu w specjalistycznym ośrodku w celu ewentualnego wczesnego rozpoznania wad cewy nerwowej lub innych wad rozwojowych.

Ryzyko dla noworodka

Bardzo rzadko donoszono o wystąpieniu zespołu krwotocznego u noworodków matek, które stosowały walproinian sodu podczas ciąży. Zespół krwotoczny był związany z hipofibrynogenemią; donoszono również o występowaniu  afibrynogenemii, która może spowodować zejście śmiertelne. Hipofibrynogenemia jest spowodowana zmniejszeniem aktywności czynników krzepnięcia. Jednakże, zespół krwotoczny musi być różnicowany ze zmniejszeniem aktywności czynników witaminy K indukowanym przez fenobarbital i leki indukujące enzymy wątrobowe.

Zaraz po urodzeniu należy oznaczyć u noworodka liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu, testy krzepnięcia i czynniki krzepnięcia.

Karmienie piersią

Walproinian przenika w niewielkim stopniu do mleka, osiągając stężenia rzędu 1-10% stężenia w surowicy matki. Dotychczas, u dzieci karmionych piersią przez matki stosujące pochodne kwasu walproinowego, nie zaobserwowano działań niepożądanych. Należy rozważyć, czy kobieta może karmić piersią, wziąwszy pod uwagę wszystkie znane fakty.

4.7. Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Kierowcy i operatorzy maszyn powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia senności, zwłaszcza w przypadku stosowania kilku leków przeciwdrgawkowych lub w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków (np. benzodiazepin), które również mogą powodować senność.

4.8. Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko (> 0,01% i <0,1%): przypadki zaburzenia czynności wątroby (patrz pkt 4.4).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności, bóle żołądka, biegunka często występują u niektórych pacjentów na początku leczenia; przemijają zwykle po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia.

Bardzo rzadko (<0,01%): donoszono o przypadkach zapalenia trzustki, czasami kończącego się zejściem śmiertelnym (patrz pkt 4.4).

Zaburzenia metaboliczne:

Bardzo rzadko (<0,01%): hiponatremia.

Zaburzenia układu nerwowego:

Niezbyt często (> 0,1% i <1%): ataksja.

Bardzo rzadko (<0,01%): przemijające otępienie, związane z przemijającą atrofią mózgu.

Splątanie; opisywano kilka przypadków osłupienia (stupor) lub letargu, czasami powodującego przejściową śpiączkę (encefalopatia), zarówno izolowane, jak i skojarzone z nawrotem napadów podczas leczenia walproinianem sodu, które zmniejszały się po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki leku. Takie stany najczęściej występują u pacjentów otrzymujących kilka leków przeciwpadaczkowych (zwłaszcza fenobarbital) lub po nagłym zwiększeniu dawkowania walproinianu sodu.

Izolowane, przemijające objawy parkinsonizmu.

Przemijające i (lub) zależne od dawki leku posturalne drżenia mięśniowe i senność.

Mogą często wystąpić przypadki izolowanego i umiarkowanego zwiększenia stężenia amoniaku we krwi bez zmian w laboratoryjnych testach czynności wątroby, co nie wymaga przerwania leczenia. Donoszono również o przypadkach zwiększonego stężenia amoniaku we krwi i wystąpienia objawów neurologicznych, które wymagają dodatkowych badań (patrz: pkt 4.4).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko (> 0,01% i <0,1%): przypadki niedokrwistości, leukopenii lub pancytopenii.

Częste występowanie trombocytopenii.

Donoszono o przypadkach izolowanego zmniejszenia stężenia fibrynogenu i wydłużeniu czasu krwawienia, na ogół bez objawów klinicznych i podczas stosowania dużej dawki leku (walproinian sodu wykazuje hamujący wpływ na drugą fazę agregacji płytek krwi) (patrz pkt 4.6).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko (<0,01%): martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy.

Podczas stosowania walproinianu mogą wystąpić reakcje skórne, takie jak wysypka.

Często donoszono o przemijającym i (lub) zależnym od dawki leku wypadaniu włosów. 

Zaburzenia układu rozrodczego

Brak miesiączki i nieregularne cykle miesiączkowe.

Zaburzenia naczyń

Zapalenie naczyń.

Zaburzenia ucha

Rzadko (>0,01% i <0,1%): osłabienie słuchu, zarówno przemijające i nieprzemijające; jakkolwiek związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo rzadko (<0,01%): mimowolne oddawanie moczu.

Istnieją pojedyncze doniesienia o przemijającym zespole Fanconiego podczas leczenia walproinianem sodu; mechanizm powstania tego zaburzenia nie jest znany.

Zaburzenia układu immunologicznego:

Reakcje alergiczne.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Bardzo rzadko (<0,01%): obwodowe obrzęki o umiarkowanym nasileniu.

Może wystąpić zwiększenie masy ciała. Pacjentki z zespołem policystycznych jajników są w grupie ryzyka i należy je dokładnie obserwować (patrz pkt 4.4).

4.9. Przedawkowanie

Kliniczne objawy ciężkiego przedawkowania to: śpiączka, zmniejszenie napięcia mięśniowego, hiporefleksja, zwężenie źrenic i zaburzenia oddychania; może również wystąpić kwasica metaboliczna. Pojawiać się mogą również inne objawy, opisywano m.in. napady drgawkowe w przypadku bardzo dużych stężeń leku w osoczu krwi.

Opisywano przypadki zwiększenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu.

Leczenie szpitalne w przypadku zatrucia powinno obejmować: płukanie żołądka (do 10-12 godzin od zażycia leku), stałe nadzorowanie czynności układu krążenia i oddychania. W najcięższych przypadkach konieczna może się okazać hemodializa lub nawet transfuzja wymienna. W pojedynczych przypadkach skuteczne było zastosowanie naloksonu.

Rokowanie w zatruciu pochodnymi kwasu walproinowego jest z reguły korzystne, choć po szczególnie ciężkich zatruciach opisywano zejścia śmiertelne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwdrgawkowe

kod ATC: N 03 AG 01  

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Walproinian sodu wywiera działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w różnych typach napadów drgawkowych u zwierząt i w różnych typach padaczki u ludzi.

Doświadczalne i kliniczne badania z walproinianem wskazują na dwa typy działania przeciwdrgawkowego leku. Pierwszy jest bezpośrednim efektem farmakologicznym, związanym ze stężeniem walproinianu w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Drugi polega na niebezpośrednim działaniu, prawdopodobnie związanym z metabolitami walproinianu, które utrzymują się w ośrodkowym układzie nerwowym lub ze zmianami stężenia neuroprzekaźników albo bezpośrednim działaniem na błonę neuronu. Najbardziej uznana hipoteza dotyczy kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), którego stężenie zwiększa się po podaniu walproinianu.

Walproinian skraca czas trwania pośredniej fazy snu i jednocześnie wydłuża fazę wolną snu.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Liczne badania farmakokinetyczne przeprowadzone z walproinianem wykazały następujące dane:

-biodostępność walproinianu po doustnym podaniu wynosi prawie 100 %;

-objętość dystrybucji jest głównie ograniczona do krwi i do ulegającego szybkiej wymianie płynu zewnątrzkomórkowego. Walproinian przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i do mózgu.

-okres półtrwania wynosi 15-17 godzin;

-minimalne stężenia leku w surowicy, niezbędne do uzyskania skuteczności terapeutycznej, wynosi 40-50 mg/l, w szerokim zakresie między 40 a 100 mg/l. W przypadku utrzymywania się stężenia leku powyżej 200 mg/l należy zredukować dawkę leku.

- stężenia leku w stanie stacjonarnym w surowicy krwi osiągane są w ciągu 2 do 4 dni,

-walproinian w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami krwi, jest to zależne od dawki leku;

-lek jest wydalany głównie z moczem po przemianie metabolicznej polegającej na sprzęganiu z kwasem glukuronowym i beta-utlenieniu;

-walproinian jest usuwany z organizmu za pomocą dializy, jednak hemodializa usuwa tylko niezwiązaną z białkami osocza frakcję walproinianu (około 10 %);

-walproinian nie indukuje enzymów wchodzących w skład cytochromu P-450, w przeciwieństwie do większości innych leków przeciwdrgawkowych nie przyspiesza swojego własnego metabolizmu, ani innych leków takich jak środki estrogenowo-progesteronowe i doustne leki przeciwzakrzepowe.

5.3  Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Brak dodatkowych danych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Kopolimer estrów kwasów akrylowego i metakrylowego z czwartorzędowym chlorkiem amonowym

Etyloceluloza

Dwutlenek krzemu uwodniony

Skład otoczki:

Hypromeloza 6mPas

Makrogol 6000

Talk

Dwutlenek tytanu

Poliakrylan 30% (suchy ekstrakt)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3. Okres trwałości

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Lek przechowywać w temperaturze do 25⁰C, w suchym miejscu, chronić od światła.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

30 tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu w blistrach AI/PVC (3 blistry po 10 sztuk) lub w butelce ze szkła oranżowego w tekturowym pudełku.

6.6. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości

Brak specjalnych zaleceń oprócz podanych w punkcie 4.2. Dawkowanie i sposób podawania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sanofi-Synthelabo Sp. z o.o.

ul. Domaniewska 41

02-672 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Depakine Chrono 300: Pozwolenie MZ Nr: R/6943

Depakine Chrono 500: Pozwolenie MZ Nr: R/6944

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Depakine Chrono 300:

13 stycznia 1997, 10 maja 2002

Depakine Chrono 500:

21 stycznia 1997, 10 maja 2002

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 

21.06.2006