Nieswoiste zapalenia jelit (inflammatory bowel disease - IBD), grupa chorób, z których najczęstsze są choroba Leśniowskiego-Crohna (Crohn disease - CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (colitis ulcerosa - CU), to znaczący problem zdrowotny, zarówno w naszym kraju, jak i w całej Europie. Pomimo wielkich postępów wiedzy na temat tych chorób, nadal etiologia i patogeneza IBD pozostaje w dużym stopniu nieznana.

W numerze 4/2008 prestiżowego miesięcznika "Gut" ukazał się artykuł redakcyjny pod tytułem "The 10 remaining mysteries of inflammatory bowel disease" autorstwa JF Colombela i współpracowników. W tym niezwykle interesującym tekście autorzy sformułowali 10 prostych, a jednocześnie fundamentalnych dla zrozumienia choroby pytań i spróbowali udzielić na nie odpowiedzi. Poniżej skrótowe omówienie tego artykułu.

10 najważniejszych pytań dotyczących nieswoistych zapaleń jelit (IBD)

1) Jak wytłumaczyć zmienność geograficzną i historyczną w częstości zachorowań na IBD?

2) Dlaczego zapalenie wyrostka robaczkowego jest związane z mniejszym ryzykiem zachorowania na colitis ulcerosa?

3) Dlaczego palenie tytoniu nasila chorobę Crohna, ale łagodzi przebieg colitis ulcerosa?

4) Dlaczego zapalenie w chorobie Crohna obejmuje całą grubość ściany jelita, a w colitis ulcerosa ogranicza się do śluzówki i jaki to ma wpływ na ryzyko rozwoju nowotworów jelit?

5) Czy colitis ulcerosa i choroba Crohna to dwa zasadniczo różne schorzenia, czy tylko dwie postaci tej samej choroby?

6) Dlaczego w chorobie Crohna zmiany w przewodzie pokarmowym występują odcinkowo, a w colitis ulcerosa w sposób ciągły?

7) Jaka jest rola zaburzeń naczyniowych (naczyń krwionośnych i chłonnych) w patogenezie IBD?

8) Jakie są czynniki determinujące ujawnienie się choroby i późniejsze nawroty?

9) Dlaczego u pacjentów z chorobą Crohna leczonych chirurgicznie występują nawroty w nowo wytworzonym odcinku ileum terminale?

10) Jaki jest związek patogenetyczny objawów pozajelitowych z objawami jelitowymi IBD?

Ad 1
Jak wytłumaczyć zmienność geograficzną i historyczną w częstości zachorowań na IBD?

Częstość występowania zachorowań na IBD bardzo wzrosła w ostatnich 50 latach, zwłaszcza w USA i w krajach Europy Zachodniej. W badaniach epidemiologicznych zauważalna jest ponadto tendencja do większej liczby zachorowań wśród ludzi pochodzących z wyższych klas społecznych. Wzrost zachorowań w okresie po II wojnie światowej był tak znaczący i nagły, że nie jest możliwe, aby winna była tylko predyspozycja genetyczna i musiały zaistnieć jakieś dodatkowe czynniki środowiskowe, biorące udział w patogenezie choroby.

Czynniki te nie są w pełni poznane, ale najbardziej prawdopodobny jest wpływ zmian w diecie, w szczególności zmian w sposobie przygotowywania i przechowywania pokarmów. Istnieją dobrze udokumentowane hipotezy (aczkolwiek brzmiące z pozoru groteskowo), że duży wpływ na wzrost częstości zachorowań na IBD miało wprowadzenie lodówek do wyposażenia gospodarstw domowych...

Ten nowy sposób przechowywania pokarmów (stała temperatura ok. 4 stopni Celsiusza) spowodował stopniową zmianę profilu bakteriologicznego zakażeń pokarmowych. Coraz częściej żywność zaczęła być skażona bakteriami potrafiącymi namnażać się w niskiej temperaturze, takimi jak szczepy Yersinia i Listeria. Bakterie te mogą bezpośrednio powodować zmiany zapalne podobne do IBD, lub być czynnikiem spustowym ujawnienia się choroby u osób genetycznie predysponowanych. Nie udokumentowano natomiast niekorzystnego wpływu dodatków do żywności (tzw. food additives), w tym barwników i konserwantów, aczkolwiek zdrowy rozsądek nakazuje ich ograniczenie w diecie zarówno ludzi zdrowych jak i chorych na IBD.

Postuluje się także tzw. hipotezę higieniczną, czyli kluczowe znaczenie zaburzeń równowagi w układzie limfocytów Th1 i Th2, będące skutkiem braku stymulacji organizmu dziecka przez zakażenia bakteryjne i pasożytnicze. Według tej hipotezy, stanem naturalnym dla człowieka jako organizmu ukształtowanego w procesie ewolucyjnym, były częste infekcje przenoszone drogą pokarmową, w tym tzw. choroby brudnych rąk. Infekcje te są czynnikiem stymulującym limfocyty znajdujące się w ścianie jelit do różnicowania się w linie Th1 lub Th2.

Poprawa ogólnej higieny typowa dla współczesnych społeczeństw krajów wysoko rozwiniętych, spowodowała radykalne zmniejszenie się liczby jelitowych zakażeń bakteryjnych i pasożytniczych oraz zmiany w składzie mikroflory jelitowej. Może to być jednym z czynników sprzyjających większej częstości zachorowań na IBD. W wielu badaniach potwierdzono odmienności w składzie flory jelitowej ludzi zdrowych oraz chorych na IBD, a także wpływ antybiotyków i probiotyków na przebieg choroby.

Ad 2
Dlaczego zapalenie wyrostka robaczkowego jest związane z mniejszym ryzykiem zachorowania na colitis ulcerosa?

Z badań epidemiologicznych wiadomo, że ludzie po operacyjnym leczeniu zapalenia wyrostka robaczkowego (appendectomia) znamiennie rzadziej zapadają na colitis ulcerosa. Wyrostek robaczkowy jest skupiskiem komórek układu odpornościowego i bierze udział w dojrzewaniu limfocytów B, odgrywa więc znaczącą rolę w kształtowaniu się odpowiedzi immunologicznej. Wczesne usunięcie wyrostka na skutek jego zapalenia może więc mieć bezpośredni wpływ na równowagę układu Th1/Th2 i rozwój ogólnoustrojowych chorób zapalnych.

Możliwe jest też, że dieta sprzyjająca zapaleniu wyrostka robaczkowego jest jednocześnie dietą chroniącą przed colitis ulcerosa i vice versa, albo że geny podatności na colitis ulcerosa są w jakiś sposób związane z genami zapobiegającymi zapaleniu wyrostka robaczkowego. Zasadniczo jednak brak jasnej odpowiedzi na pytanie o przyczyny antagonizmu pomiędzy zapaleniem wyrostka robaczkowego a wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Ad 3
Dlaczego palenie tytoniu nasila chorobę Crohna, ale łagodzi przebieg colitis ulcerosa?

Zaproponowano wiele hipotez mających tłumaczyć ten fenomen, ale żadna nie jest w pełni udokumentowana i sprawdzona. Spośród tych "cegiełek" wiedzy należy wymienić następujące fakty i hipotezy:

- palenie papierosów upośledza funkcję makrofagów, co może sprzyjać chorobie Crohna, gdzie udowodniono istotne znaczenie patogenetyczne dysfunkcji fagocytozy

- tlenek węgla, na który palacze są bardziej narażeni, nasila zaburzenia mikrokrążenia, które występują w chorobie Crohna

- jeden z karcynogenów dymu tytoniowego, znany pod skrótem NNK jest inhibitorem apoptozy limfocytów T, a w colitis ulcerosa istotnym czynnikiem patogenetycznym jest nadmierna apoptoza komórek nabłonka jelita grubego. W tym mechanizmie palenie papierosów może łagodzić zmiany śluzówkowe w colitis ulcerosa

- tlenek węgla, na który bardziej narażeni są palacze, ma określony potencjał działania przeciwzapalnego, głównie poprzez wpływ na wydzielanie interleukin 10 i 8

Należy podkreślić, że zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, ten częściowy efekt ochronny palenia tytoniu u pacjentów z colitis ulcerosa nie powinien skłaniać do wydawania zaleceń rozpoczęcia palenia papierosów przez pacjentów z CU, dotąd nie palących. Wynika to z faktu, że ogólnie niekorzystny wpływ zdrowotny palenia jest tak duży, że nie rekompensuje ewentualnych korzyści wynikających ze złagodzenia choroby zapalnej jelit.

Koniec części pierwszej